데이터 기반 질환 예측 논문 정리 - 2

https://arxiv.org/abs/2410.11910

Explainable AI Methods for Multi-Omics Analysis: A Survey

explainable는 딱히 필요 없어서...

 

연구 배경	- Multi-Omics는 유전체, 전사체, 단백체 등 다양한 생물학적 층을 통합해 질병 이해도 및 진단 정확도 향상 - 딥러닝이 성능 면에서 우수하지만, 해석력 부족으로 인해 임상 적용에 어려움 존재 (Black-box 문제)
연구 목적	- Multi-omics 분석에 딥러닝을 적용하면서 생기는 불투명성을 해소하기 위해 설명 가능한 인공지능(xAI) 기법들을 체계적으로 분석 및 분류
xAI 분류 기준	① 범위(Scope): 전역(Global) vs 지역(Local) ② 구현 시점: 사전(Ante-hoc) vs 사후(Post-hoc) ③ 모델 특이성: 특정 모델 기반 vs 범용(model-agnostic) ④ 해석 수준: 기계해석 vs 인간해석
대표 xAI 기법	- SHAP, LIME, PDP, ALE, PermFIT (모델 비독립) - Attention, CAM, Grad-CAM, IG, LRP, DeepLIFT, CAV, Counterfactual (모델 특화) - 시각화: Saliency Map, Heatmap, t-SNE, UMAP
활용 사례	- NSCLC, BRCA, KIRC 등 다양한 암 예측 및 서브타입 분류 - Autoencoder, CNN, Graph Attention Network 등 다양한 딥러닝 모델 기반 - TCGA, METABRIC, GDSC 등 공개 대규모 multi-omics 데이터셋 활용
장점 (기여)	✅ 딥러닝 모델의 예측 신뢰도 및 생물학적 해석력 향상 ✅ 바이오마커 도출 및 질병 메커니즘 이해 가능 ✅ 개인맞춤 정밀의료 기반 기술로 발전 가능
주요 한계	❌ 샘플 수 부족 및 데이터 편향 (인구 다양성 부족) ❌ 높은 차원성과 오믹스 간 복잡한 상호작용 설명 어려움 ❌ 생물학적 해석보다는 계산적 프레임워크에 편중 ❌ 학습된 모델 간 일반화와 재현성 부족
향후 방향	🔬 xAI 성능-해석성 균형 향상 🌐 다양한 오믹스 간 설명 일관성 확보 👨‍⚕️ 의료 전문가와 비전문가 모두 이해 가능한 시각화 도구 설계 🔐 데이터 다양성과 윤리성 보장 📊 표준화된 평가 지표 및 프레임워크 개발 필요
결론	xAI는 multi-omics 기반 정밀의료와 생명정보학 연구를 위한 핵심 도구로 부상 중이며, 향후 딥러닝의 신뢰성과 해석 가능성을 높이는 데 필수적인 기술임

 

https://arxiv.org/abs/1802.02511

DeepHeart: Semi-Supervised Sequence Learning for Cardiovascular Risk Prediction

이 것도 너무 옛날 논문...

웨어러블을 통해 예측하는 건 이미 다 했으니,...

 

연구 배경 및 문제의식	- 웨어러블 기기(Apple Watch 등)는 방대한 심박수 데이터를 생성하지만 대부분 비라벨 데이터 - 고혈압, 당뇨, 수면무호흡증 등은 높은 유병률 대비 낮은 진단율 - 의료 라벨 수집은 비용이 크고 제한적 → 라벨 부족 문제 해결 필요
연구 목표	반지도 학습 기반 LSTM을 사용하여 심박수/활동량 시계열로 질환을 조기 예측 비침습적이고 접근성 높은 진단 도구로서 웨어러블 기반 헬스케어 시스템 가능성 제시
데이터셋	- 총 14,011명 참여 (IRB 승인) - Apple Watch 기반 PPG 심박수 + 걸음 수 - 총 57,675 person-weeks - 라벨: 고혈압, 고콜레스테롤, 수면무호흡, 당뇨
모델 구조	- 입력: multi-channel 시계열 (심박, 걸음수, dt) - CNN (3층) → BiLSTM (4층) → 1D conv output - Multi-task 출력 (4질환 동시 예측) - Dropout, max-pooling 등 regularization 적용
학습 방식	✅ Supervised learning ✅ Heuristic Pretraining (HRV-derived feature 예측으로 초기화) ✅ Unsupervised Sequence Learning (autoencoder로 pretrain)
실험 결과 (AUC)
LSTM (no pretrain)	0.8451
Heuristic Pretraining	0.8366
Sequence Pretraining	0.7998
기존 최고 ML (LR, SVM 등)	~0.79
핵심 인사이트	- Semi-supervised learning → 라벨 효율성 10배 향상 - Sequence pretraining은 특히 수면무호흡·고혈압에서 효과적 - 심박 반응 (HRV)의 non-linear feature 학습이 rule-based feature보다 우수
한계점	- 약물 등 confounding 요인 - 의료 배포 어려움 (EMR 통합, 책임소재) - 모델 해석력 부족 (black-box LSTM) - 긴 시계열 모델링 어려움 (Phased LSTM 등 필요)
기여 및 의의	- 웨어러블 데이터 기반 질환 조기 예측 모델 최초 제안 - 의료 도메인에 반지도 학습 적용하여 데이터 효율성 향상 - Multi-task LSTM 구조로 다질환 예측 성공 - 공공보건 선별 도구로서의 실용 가능성 입증

 

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8366414/

Cox-sMBPLS: An Algorithm for Disease Survival Prediction and Multi-Omics Module Discovery Incorporating Cis-Regulatory Quantitat

단계	설명
A. Multi-Omics Data 구성	- 입력 데이터는 세 가지 오믹스 데이터 블록으로 구성됨: ① mRNA expression X^(1), ② Genotypes X^(2), ③ DNA methylation X^(3) - 각 행은 sample (예: 환자), 각 열은 feature (유전자, SNP, CpG 사이트)를 나타냄 - 왼쪽의 벡터 y는 각 sample의 생존 시간(time to event)을 의미함
B. Cis-QTL 기반 블록 분할	- 각 Omics 블록을 cis-regulatory 정보 (eQTL, meQTL, eQTM)에 따라 분할 예: ▪ X^(1): eQTL 유전자를 포함한 부분과 그 외(non-eQTL) ▪ X^(2): meQTL-SNP와 non-meQTL-SNP ▪ X^(3): eQTM-CpG와 non-eQTM CpG
C. 잔차 처리 및 생존 시간 재가중	- 각 QTL 쌍에 대해 중복되는 생물학적 정보를 제거하기 위해 다음을 수행: ▪ eQTL: SNP의 영향을 제거한 유전자 residual u_j^{eQTL}​ 생성 ▪ meQTL: CpG의 영향을 제거한 SNP residual u_j^{meQTL}​ 생성 ▪ eQTM: 유전자의 영향을 제거한 CpG residual u_j^{eQTM}​ 생성 - 생존 시간 y는 censoring을 고려하여 inverse probability weighting으로 보정된 y^*로 대체
D. Cox-sMBPLS 모델 학습 및 모듈 도출	- 업데이트된 데이터들과 보정된 생존 시간을 사용하여 Supervised Cox-sMBPLS 알고리즘 수행 ▪ 각 Omics 블록에서 latent component 추출 ▪ 이들을 통합하여 생존 예측 모델 학습 - 결과로서 다중 오믹스 모듈 (Multi-omics Modules)이 도출됨 → 하나의 모듈은 특정 gene, SNP, CpG 조합으로 구성되어 있고, 특정 생존 특성과 높은 관련을 가짐

 

핵심 요소	내용
입력	생존 시간 y, mRNA, Genotype, Methylation 데이터
중간 처리	cis-QTL 정보에 기반한 잔차 생성, 생존 시간 censoring 보정
모델	sparse Multi-block PLS 기반의 Cox 모델 (Cox-sMBPLS)
결과	생존 예측 정확도 향상 + 해석 가능한 multi-omics module 도출

패널	내용
A. Gene-set Network	- 왼쪽 원: module 13에 포함된 유전자 간의 co-expression network (연결 강도에 따라 선 색상 표시) → 전체 유전자 간 82%가 co-expressed 되어 있음 - 오른쪽 원: module 13과 10의 차이 유전자들만 따로 분리하여 네트워크 분석 → 이들 간 100% co-expression → 생물학적으로 매우 강한 연결성을 지님 ▪ 이 차이가 모듈 13이 더 유의미해졌던 원인임
B. Gene-Disease Network	- 네 개의 핵심 유전자 PDPK1, TAB2, PRICKLE3, HRC와 관련된 질병 맵 → 심부전(Heart Failure), 심근 비대(Cardiac Hypertrophy), 심장 기형 등과 강하게 연결됨 → 중심 유전자들이 cardio-related 질환과 다중적으로 연관되어 있음
C. Disease Enrichment Table	- module 13에 포함된 유전자 기반으로 DisGeNET을 통해 질병 연관성 분석 → 모든 질환이 FDR<0.05로 유의미 → 특히 Heart Failure (모든 형태 포함), Cardiomegaly, Cardiac Hypertrophy, Myocardial Failure 등 심장질환 관련 항목이 두드러짐 → Bgene Ratio는 해당 질환과 연관된 유전자의 비율을 의미
D. Multi-Omics Chromosomal Map	- module 13에서 도출된 유전자, SNP, CpG의 염색체상 위치 시각화 ▪ 파란색: 유전자 ▪ 빨간색: SNP ▪ 노란색: CpG - 노란 박스로 묶인 부분은 동일한 염색체 상의 좁은 영역에 2개 이상 오믹스 요소가 존재하는 경우 → 다중 오믹스 요소가 같은 영역에서 집적되어 있음은 생물학적으로 중요한 hotspot 가능성을 의미 → 예: Chr1, Chr3, Chr6, Chr7 등

 

항목	설명
모듈 13의 타당성	module 10보다 더 낮은 p-value (0.059 vs 0.097)를 가지며, 공통되지 않은 유전자들이 100% co-expression을 보여 기능적 결속력이 강함
중심 유전자	PDPK1, TAB2, PRICKLE3, HRC는 모두 심장 질환 또는 심부전과 관련된 경로에 연관
질병 연관성	Disease Enrichment에서 다양한 심장 질환과 유의한 연관성이 나타남
염색체 기반 통합성	SNP, 유전자, CpG가 동일 위치에 클러스터링 되어 있어 multi-omics 통합의 생물학적 설득력을 제공

이게 뭔 말인지....

일단 간단하게 조사만 하고 나중에 쓰인다면 집중해서 읽어볼 것 같네요...

연구 목적	고차원 멀티-오믹스 데이터를 통합하여 생존 시간(time-to-event)을 예측하고, 생물학적으로 유의미한 feature 모듈을 식별하기 위한 통합 알고리즘 개발
핵심 아이디어	🔹 Multi-block Sparse PLS + Cox-PH 모델 통합 🔹 cis-regulatory 정보 (eQTL, meQTL, eQTM)를 활용한 Omics 블록 간 상호작용 반영 🔹 Inverse probability weighting으로 censoring 보정된 생존시간 사용
모델 이름	Cox-sMBPLS (Supervised Cox sparse Multi-Block Partial Least Squares)
입력 데이터	- mRNA expression (27,645 genes) - SNPs (578,846 variants) - DNA methylation (12,283 CpGs) - 생존 시간 + censoring indicator
데이터 출처	심부전 환자 91명 (UIC 병원 cohort) + 외부 QTL reference (GTEx, BIOS QTL)
방법론 구성	① 생존시간 censoring 보정 → y^* ② QTL 정보 기반 feature 분리 및 잔차 생성 ③ 블록별 latent component 추출 (sparse PLS) ④ 전체 latent vector 결합 후 Cox-PH 모델 학습 ⑤ multi-omics module 도출
비교 모델	Elastic Net Cox, Random Survival Forest (RSF), Block Forest, MCIA
예측 성능 결과	✅ Cox-sMBPLS가 전 범위에서 가장 높은 C-index (0.60~0.64) ✅ censoring이 60%로 높아져도 성능 하락폭 최소화 (2~4%)
실제 데이터 분석	- 15개의 multi-omics module 도출 - Module 13: 유의미한 생존 예측 (p = 0.059), 497개 feature 포함 - 핵심 유전자: PDPK1, TAB2, HRC, PRICKLE3 (심장질환 관련)
생물학적 해석	- Gene co-expression: 100% (module 13) - Disease enrichment: 심부전, 심근비대 등 유의미하게 연관 - 염색체 지도에서 SNP-gene-CpG가 같은 위치에 클러스터링
한계점	- pathway나 PPI network 정보 미포함 - 기능적 생물학 실험(in vivo validation)은 수행되지 않음 - 계산 복잡도 높음
기여	✅ 생존 분석 + 오믹스 통합 + biological prior를 결합한 최초 모델 ✅ 예측 성능 + 해석 가능성 동시 확보 ✅ 유의미한 multi-omics module 도출로 바이오마커 발굴 가능성 제시
활용 가능성	▶ 정밀의료용 생존 예측 모델 ▶ 생존 관련 바이오마커 후보 발굴 ▶ 다중 오믹스 통합 분석 및 기능 해석 연구

 

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11139513/

Pathformer: a biological pathway informed transformer for disease diagnosis and prognosis using multi-omics data - PMC

 

 

 

 

 

연구 목적	다양한 multi-omics 데이터를 생물학적 지식에 기반해 통합하고, 질병 진단/예후/약물 반응 예측에서 높은 정확도와 해석력을 동시에 달성하는 AI 모델 제안
모델 이름	Pathformer (Biological Pathway-informed Transformer)
핵심 아이디어	① gene-level에서 다양한 omics 정보를 통합한 임베딩 생성 ② gene→pathway 변환을 sparse network로 수행 (PSNN) ③ pathway crosstalk network를 bias로 반영한 criss-cross attention 기반 Transformer 적용
입력 데이터	- TCGA: RNA expression, DNA methylation, CNV (tissue) - cfRNA-seq: plasma & platelet RNA 변형 정보 포함 (liquid biopsy) → 총 3~7 modalities 사용
모듈 구성	① Biological Pathway + Crosstalk 생성 ② Multi-omics input ③ Biological Multi-modal Embedding (EG → EP) ④ Criss-cross Transformer (pathway ↔ omics 정보 교환) ⑤ Classifier (FCNN) ⑥ Interpretability (SHAP, Attention)
비교 대상	총 18개 모델과 비교 (SVM, RF, CNN, GNN, P-NET, MOGONet 등)
성능 결과	- 생존 예측: 평균 F1_macro +6.3 ~ 14.6% 향상- 병기 예측: 평균 +5.1 ~ 12% 향상 - 약물 반응 예측: 평균 +8.1~13.6% 향상 - 액체 생검: 민감도 48.8% @ 99% specificity
해석 가능성	- SHAP 기반으로 주요 경로/유전자/오믹스 modality 식별 - 실제 알려진 유방암 유전자와 일치 (ex. Complex I Biogenesis, MT-ND*) - pathway crosstalk network를 업데이트하여 허브 경로 네트워크 시각화 가능
차별점	- 기존 모델은 omics 통합 또는 경로 정보만 사용 → Pathformer는 gene→pathway 변환과 경로 간 상호작용까지 통합 모델에 학습시킴 - Criss-cross attention 구조는 기존 Transformer보다 omics-context 학습에 유리
한계점	① Non-coding RNA 제외됨 ② cfRNA 멀티오믹스 데이터가 부족함 ③ 경로 수 확장 시 메모리 병목 ④ SHAP 기반 해석은 생물학적 실험 필요
기여 요약	- 경로 기반 Transformer 구조의 설계 및 구현 - Criss-cross attention + biological bias 통합 - 액체 생검 조기 암 진단 가능성 제시 - 생물학적으로 해석 가능한 AI 모델 구현 - 오픈소스 코드 및 데이터 공개 🔗GitHub